皇太极命贝子硕托、恭顺王孔有德、怀顺王耿仲明、新投降的智顺王尚可喜率八旗、汉军及朝鲜战船五十艘进攻东江镇皮岛，总兵力约一万五千人。

其中朝鲜臣服清朝后，被迫派平安兵使柳琳、义州府尹林庆业率五千朝鲜兵协助，但林庆业等人暗自提前向明军通风报信。

皮岛守将沈世魁从朝鲜得知消息后，提前修筑城台囤积火器，并联合援朝明军八千人，总兵力约两万人，配备火药三万斤、火罐三百六十等。

最开始由硕托率部正面强攻，遭明军火炮击退，皇太极遂于三月初八增派武英郡王阿济格率一千精锐白甲增援。

阿济格抵达后，将清军分为两路，一路由鳌拜、准塔率护军乘小船夜袭西北隅江高湾，另一路由孔有德、朝鲜兵在东南佯攻吸引火力。

四月初八夜，鳌拜率部登陆后举火为号，萨穆什喀率八旗步兵跟进，突破明军防线。

沈世魁、金日观等将领力战殉国，明军阵亡万余人，残余五千东江镇残军退往石城岛。

四月初九，清军完全控制皮岛，屠岛后将岛屿移交朝鲜。

至此，明朝东江镇彻底灭亡。

此战后，清朝彻底解除了朝鲜和东江镇的后顾之忧。

而在皮岛失守后，清朝也彻底控制朝鲜与辽东沿海，得以集中兵力进攻关宁锦防线。

东江镇一直是明朝在辽东唯一的海上基地，其陷落导致对后金的牵制彻底失效，山东、北直隶等地直接暴露于清军兵锋之下。

同时，崇祯十年初，常熟生员张汉儒受温体仁指使，试图乘胜追击，上疏弹劾东林领袖钱谦益、瞿式耜“居乡不法”，列举五十八款罪状。

温体仁借机拟旨将钱、瞿二人下诏狱严讯。

钱谦益通过司礼太监曹化淳求情，并暗中指使抚宁侯朱国弼弹劾温体仁“欺君误国”。